Entre 1703 e 1706, trabalha como violinista, harpista e tecladista na Orquestra de Hamburgo. Em 1705, faz sua primeira ópera Almira. Muda-se para a Itália e obtém fama com as óperas Rodrigo e Agripina e músicas sacra e de oratório, como A Ressurreição.
Transfere-se em 1710 para Londres, onde passará grande parte de sua vida. Faz grande sucesso com Rinaldo (1711), Ode para o Aniversário da Rainha (1712), Utrecht te Deum e Jubilate (1713). Em 1720, torna-se diretor da Real Academia de Londres. A partir de então produz inúmeras óperas.
Em 1726, naturaliza-se inglês. Na década seguinte, com o declínio do gosto pela ópera, dedica-se à produção de oratórios, que se tornam muito populares.
Nesse período, escreve seus trabalhos mais importantes, como Saul (1739), Israel no Egito (1739) e O Messias (1742). Sua obra inclui cerca de 40 óperas, 20 oratórios, cantatas, música sacra, orquestral e vocais. Parcialmente cego, morre em Londres.