Em 1575 participa da expedição contra Túnis. É preso por um corsário árabe e passa cinco anos em cativeiro. De volta à Espanha, escreve, até 1587, cerca de 30 peças de teatro e o primeiro livro, A Galatea (1585). Sem êxito na literatura, passa a trabalhar como coletor de impostos.
O sucesso chega com Don Quixote de la Mancha (1605), sua principal obra, que ironiza as novelas de cavalaria ao contar as aventuras e desventuras de Quixote, o personagem-título, e de seu desastrado escudeiro, Sancho Pança. Dividido entre a ilusão e a realidade, Don Quixote é considerado o símbolo do espírito idealista e aventureiro do ser humano. Já Sancho Pança é o arquétipo do lado realista e do bom senso.
Antes de morrer, em Madri, redige ainda Novelas Exemplares (1613), uma série de 12 pequenas histórias, e a segunda parte de Don Quixote (1615).