Estuda etnologia na Sorbonne, em Paris, onde adere ao surrealismo, sob a influência do poeta francês André Breton. Em 1930 publica na França o primeiro livro, Lendas da Guatemala, no qual descreve a vida e a cultura maias antes da conquista espanhola.
De volta à Guatemala, edita a revista radiofônica El Diario del Aire. Nessa época escreve livros de poesia, entre eles Sonetos (1936). Em 1946 inicia carreira diplomática, servindo em vários países das Américas Central e do Sul, e publica romances de sucesso, começando com El Señor Presidente (O Senhor Presidente, 1946), uma feroz denúncia das atrocidades cometidas pelo ditador guatemalteco Manuel Estrada Cabrera, retratado como uma espécie de arquétipo do tirano latino-americano.
Homens de Milho, de 1949, que condena a exploração dos camponeses guatemaltecos, é considerado seu romance mais importante. Morre em Madri, na Espanha.