Admirador do escritor Edgar Allan Poe, também escreve poesias. Começa a dirigir filmes em 1908. Realiza os dois clássicos iniciais do cinema norte-americano. O primeiro, Nascimento de uma Nação, inventa a linguagem cinematográfica com o uso do close dramático, do suspense e dos movimentos de câmera. O filme mostra a Guerra Civil Americana de um ponto de vista favorável ao sul.
Griffith exalta a Ku Klux Klan e condena as manobras de negros aliados a políticos brancos. O filme é tão criticado pelo público que, em algumas cidades, há conflitos durante a projeção. O segundo trabalho mais importante, Intolerância (1916), é uma ousada experiência de montagem de histórias paralelas.
Com um custo de 2 milhões de dólares, anormal para a época, transforma-se em um desastre financeiro do qual Griffith leva vários anos para se recuperar. Em 1919, o cineasta funda a United Artists, produtora e distribuidora de filmes, com os atores Charles Chaplin, Mary Pickford e Douglas Fairbanks. Dirige mais de 300 filmes, mas apenas alguns fazem sucesso.