Em 1908 assume a liderança do movimento dos camponeses indígenas pela reforma agrária no país e, em 1910, forma um exército, com o qual promove operações de guerrilha contra os proprietários das fazendas de açúcar dos estados de Guerrero e Morelos. Conquista o sul do México pregando a rebelião contra o ditador Porfirio Díaz e contra os grandes proprietários.
Aliado a Pancho Villa, ajuda o liberal Francisco Madero a derrubar Díaz, na Revolução Mexicana, a primeira revolução popular do século XX.
Descontente com a demora na restituição de terras aos camponeses, em 1913 rompe com Madero e comanda uma revolta sob o lema "Terra e Liberdade". Ocupa a Cidade do México por três vezes entre 1914 e 1915.
Volta-se contra os sucessores de Madero na Presidência, os generais Victoriano Huerta e Venustiano Carranza, que chegaram ao poder com sua ajuda mas fracassaram na realização da reforma agrária.
Com a cabeça a prêmio, é assassinado por um adepto de Carranza, em Cuernavaca. Inspira a criação, em 1994, do Exército Zapatista de Libertação Nacional (EZLN), grupo de camponeses indígenas que se rebela contra o governo em Chiapas, no sul do país, num impasse que dura até hoje.