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Em 1956 vai para o Kuweit, onde funda o grupo Al Fatah, que prega a luta armada como solução para a questão palestina. A partir de 1964 integra a Organização para a Libertação da Palestina (OLP), em Jerusalém, da qual se torna presidente em 1966.
Em 1970 instala o quartel-general da OLP em Beirute, no Líbano, mas quando Israel invade o país, em 1982, é obrigado a mudar-se para a Tunísia. Nesse momento, altera a estratégia e passa a ser mais diplomático e moderado. Nos dez anos seguintes proclama a formação de um Estado palestino independente, renuncia ao terrorismo e reconhece a existência de Israel.
Em 1993 assina com o primeiro-ministro de Israel, Yitzhak Rabin, um acordo de paz em que os dois lados se aceitam. No ano seguinte divide o Prêmio Nobel da Paz com Rabin e o chanceler israelense Shimon Peres. Em 1996 é eleito presidente da Autoridade Nacional Palestina (ANP) por 85% dos votos.
Assina em 1998 um novo acordo de paz com Israel, que prevê a retirada de tropas israelenses da Cisjordânia, entre outras medidas, mas seu primeiro encontro de trabalho com o novo premiê israelense, Ehud Barak, termina em desacordo. Doente, o líder palestino sofre de mal de Parkinson.