Nessa época visita os territórios do Sião e da Conchinchina (atuais Tailândia, Vietnã e China). Em 1532, quando dom João III decide dividir sua colônia no Novo Mundo em capitanias hereditárias, Duarte Coelho muda-se para o Brasil, decidido a se estabelecer no país, acompanhado da mulher, dos filhos e de muitos parentes e várias famílias portuguesas abastadas.
Funda as cidades de Olinda e Igarassu, incentiva a agricultura da cana-de-açúcar, constrói engenhos e expulsa os aventureiros. Sob sua firme administração, a capitania de Pernambuco - que ele chama de Nova Lusitânia - torna-se a mais próspera e importante do século XVI.
Adquire tanto poder que, apesar da mudança do regime administrativo e da chegada do primeiro governador-geral, Tomé de Souza, em 1549, consegue que o rei mantenha sua posição de autonomia. Volta para Portugal no final da vida e morre em Miragaia.