Casa-se com Feroze Gandhi em 1942, mas a união dura pouco. Em 1959 assume a presidência do Partido do Congresso e, em 1964, o Ministério da Informação e Difusão. Em 1966, escolhida para suceder o primeiro-ministro Bahadur Shastri, adota uma política socializante que tem forte oposição no Congresso. Seu programa de reformas compreende a nacionalização de bancos e a revogação dos privilégios dos príncipes.
Em 1971 apóia militarmente a província de Bangladesh quando esta decide separar-se do Paquistão, país que mantém com a Índia uma rivalidade que se estende até hoje. Sua popularidade declina na década de 70, à medida que crescem as dificuldades econômicas. Acusada de fraude eleitoral e sob risco de perder o mandato, dá início a um período de autoritarismo: proclama estado de emergência e manda prender os líderes da oposição em 1975.
Perde as eleições em 1977, mas reelege-se em 1980. É assassinada em Nova Délhi por dois extremistas da seita sikh. Seu filho mais velho, Rajiv Gandhi, sucede-a como primeiro-ministro.