Pelo Tratado de Tordesilhas, a Espanha tem direito às terras localizadas na costa oeste da América. É preciso, então, descobrir no novo continente uma passagem do Oceano Atlântico para o Pacífico. Com esse objetivo, Magalhães parte de Cádiz em setembro de 1519, no comando de cinco naus.
A viagem é atribulada, e ele enfrenta, em agosto de 1520, um motim tão sério que decide executar um dos capitães e abandonar outro à sua própria sorte. Em novembro, apenas três embarcações ultrapassam, no extremo sul da América, o estreito que depois recebe o nome do navegador e iniciam a travessia do oceano batizado por ele de Pacífico.
Com a tripulação dizimada pelo escorbuto, sem água e quase sem provisões, Magalhães passa por várias ilhas antes de aportar nas Marianas, no arquipélago das Filipinas, 99 dias após o último desembarque em terra firme. Dois meses depois, morre em combate com nativos na mesma região.
A primeira viagem de circunavegação do mundo é completada por um de seus capitães, Juan Sebastián Elcano, na única nau remanescente, que chega ao porto espanhol de Sevilha em 8 de setembro de 1522.