No ano seguinte, os colonos dão início à guerra pela independência dos EUA, que termina em 1781. Em 1776, Jefferson participa da comissão encarregada de redigir a Declaração de Independência dos Estados Unidos, que ele influencia com ideias do iluminismo.
Em 1778 consegue pôr fim à importação de escravos, com o objetivo de atrapalhar o tráfico dominado pelos ingleses - a escravidão continua valendo nos EUA até 1865, e o próprio Jefferson tem 200 escravos. Embora fosse adversário da mistura racial, Jefferson mantém um caso de 38 anos com a escrava Sally Hemings, com quem se supõe que tenha tido sete filhos.
Governa a Virgínia de 1779 a 1781 e, em 1785, é nomeado embaixador do novo país na França. Em 1796 é eleito vice do presidente John Adams e, em 1801, torna-se presidente da República. Funda a capital norte-americana, Washington, e adquire da França o território da Louisiana, o que garante a livre navegação no rio Mississippi. Reelege-se em 1804 e fica na Presidência até 1809. Retira-se então para Monticello, na Virgínia, onde morre.