Durante a adolescência, trabalha em teatros e clubes noturnos. É apelidado de Buster (demolidor) pela resistência a tombos. Em 1917 começa no cinema fazendo pontas e três anos depois passa a dirigir comédias - em pouco tempo também trabalha como ator em seus filmes.
Fica famoso ao criar um personagem que nunca ri, consagrado em A General (1927) e Marinheiro de Encomenda (1928). No começo da década de 30, passa por uma fase de decadência, por ter assinado um contrato com o estúdio Metro pelo qual perde o controle sobre o conteúdo criativo de seus filmes e tem de aceitar roteiros impostos pelo estúdio. Insatisfeito com as novas condições de trabalho, Keaton cai em depressão e no alcoolismo.
Em 1932, sua mulher o acusa de adultério, provocando um escândalo. No ano seguinte é despedido da Metro. Passa duas décadas fazendo papéis secundários, até ser reabilitado por Hollywood em 1959, quando ganha um Oscar pelo conjunto da obra. Em 1962, Alemanha e França promovem retrospectivas de seus filmes.
Em 1965 roda na Espanha A Funny Thing Happened on the Way to the Forum e, pouco depois, protagoniza Film, de Samuel Beckett e Alan Schneider, lançado em 1967, após sua morte.