Trabalha como piloto do correio aéreo do grupo financeiro St. Louis, que o financia para a compra do avião monomotor Spirit of St. Louis. Com ele, voa de Nova York a Paris, em 33,5 horas, em 20 e 21 de maio de 1927, o que o torna herói do dia para a noite e lhe vale um prêmio de 25 mil dólares. Casa-se com Anne Morrow em 1929, co-piloto e navegadora do marido em muitos vôos.
Em 1932, o filho de 2 anos, Charles Augustus Jr., é sequestrado e morto. Desgostoso, o piloto muda-se para a Europa. Volta para os Estados Unidos (EUA) em 1939 e defende a neutralidade do país na II Guerra Mundial.
Com a entrada dos EUA no conflito, realiza vôos de combate no Pacífico. Terminada a guerra, participa de uma comissão norte-americana que vai à Europa estudar os progressos da aviação alemã. É nomeado general-de-brigada da reserva em 1954.
Publica cinco livros, entre eles The Spirit of St. Louis, de 1954, que descreve o vôo a Paris, pelo qual recebe o prêmio literário Pulitzer. É consultor da Pan-American Airways e do departamento de defesa norte-americano para assuntos de aeronáutica. Morre em Maui, no Havaí.