Cria uma liga especial de chumbo, estanho e antimônio e baseia nela o desenvolvimento dos tipos de impressão para produzir livros em larga escala - até então escritos a mão, em letras góticas. Por causa do moroso processo de compilação, as tiragens eram mínimas. Para melhorar a reprodução gráfica, volta a Mainz, em 1445, e associa-se a Johann Fust, que financia sua primeira oficina.
Imprime grande número de pequenos livros, calendários, a carta de indulgência papal e seu mais conhecido trabalho, a Bíblia de Gutenberg, com 1.282 páginas de 42 linhas cada uma, datada de 1455. A sociedade acaba no mesmo ano por desentendimento entre os sócios. Fust, o financiador do negócio, fica com todo o maquinário e Gutenberg vai à falência. Consegue instalar outra gráfica logo mais tarde, mas pouco se sabe sobre seu trabalho depois disso.