Cinco anos mais tarde, lidera um golpe que derruba o presidente Moise Tshombe e assume o governo. Na política externa, sua principal atitude é incentivar os investimentos estrangeiros, o que lhe vale o apoio norte-americano. Em 1971 lança sua política de "retorno à autenticidade africana", mudando o nome do país para República do Zaire e o próprio nome para Mobutu Sese Seko.
Candidato único nas eleições presidenciais de 1970, 1977 e 1984, continua no poder à custa da repressão à oposição. Seu governo é marcado pela corrupção e pela má administração - a fortuna pessoal, porém, calculada em 4 bilhões de dólares na época, só faz crescer.
Em 1994, mais de 1 milhão de ruandeses, na maioria da etnia hutu, ingressam no leste do Zaire, para escapar do genocídio em seu país. A chegada dos refugiados desestabiliza a região, habitada pelos tutsis, inimigos históricos dos hutus e cuja presença Mobutu tolera. Inicia-se uma guerrilha dos tutsis contra o governo e os hutus, que prossegue até 1997.
Em maio, Mobutu é derrubado pela guerrilha, liderada por Laurent-Désiré Kabila, e foge do país, que volta a se chamar República Democrática do Congo. Morre de câncer em setembro, no Marrocos.