Começa a carreira política como deputado, de 1946 a 1958, e no ano seguinte elege-se senador. Em 1965, como candidato único dos partidos de esquerda, obtém 44,8% dos votos no segundo turno das eleições presidenciais e é vencido por Charles de Gaulle.
Torna-se secretário do Partido Socialista em 1971. Um ano depois, ao disputar novamente a Presidência, é derrotado por Valéry Giscard d''Estaing, a quem bate nas eleições de 1981. Torna-se, então, o primeiro socialista a chegar à Presidência da França.
Destaca-se por tomar medidas estatizantes e fazer reformas sociais, mas, em consequência da crise econômica mundial, não consegue reduzir o desemprego. Combate a inflação e prioriza a integração com a Comunidade Econômica Europeia, que daria origem à União Europeia.
Dois anos depois, os conservadores vencem as eleições legislativas, o que obriga Mitterrand a governar com o gaullista Jacques Chirac como primeiro-ministro.
Em 1988 é eleito para um segundo mandato, marcado pela mudança de três primeiros-ministros e pelo crescimento da extrema direita. Já no fim da vida, revela ter mantido uma amante, com quem tem uma filha. Morre de câncer em Paris.