Depois da graduação, em 1962, se especializa em astronomia e cosmologia e é nomeado pesquisador associado do Gonville e Caius College, em Oxford. Em 1965 casa-se com Jane Wilde. No final da década, começa a desenvolver a doença de Lou Gehrig (nome do jogador norte-americano de beisebol que morre vitimado pelo mal em 1941).
O tipo raro de esclerose neuromuscular degenerativa paralisa, gradativamente, todos os seus músculos e o obriga a usar cadeira de rodas e a recorrer a ajuda de computador para se comunicar, mas não o impede de continuar pesquisando. Em 1974 constata que os buracos negros podem emitir partículas na forma de radiações térmicas, chamadas então de radiações Hawking.
Nesse mesmo ano, passa a ser um dos mais novos associados da Royal Academy of Science inglesa. Em 1979 assume a mesma cadeira de matemática ocupada por Isaac Newton. Seu livro de 1988, A Breve História do Tempo: do Big Bang aos Buracos Negros, torna-se um best-seller internacional. Está separado da mulher desde 1990.