Em Nova York trabalha como repórter e editor de diversas publicações. Em 1914 estréia com o romance Nosso Mr.Wrenn (1914), que faz sucesso de crítica, mas não de público. Ao mesmo tempo ganha fama pelo trabalho em revistas populares, como The Saturday Evening Post e Cosmopolitan. Lança A Trilha do Falcão (1915) e Rua Principal (1920), considerada uma de suas mais importantes obras de crítica social, que mostra o isolamento de uma moça do Leste que se casa com um médico e vai morar numa retrógrada cidade do interior.
Dois anos depois escreve Babbitt, história de um empresário de meia-idade submetido ao espírito conformista de seu meio. O nome do personagem principal virou sinônimo de provincianismo e conservadorismo. Outros livros de sucesso de Lewis são Doutor Arrowsmith (1925), uma sátira à medicina, Elmer Gantry (1927), crítica ao fanatismo religioso e à hipocrisia, e Folhas de Outono (1929), que narra os contrastes de valores entre a América e a Europa por intermédio das experiências de um homem de negócios e de sua esposa durante sua primeira viagem ao Velho Mundo.
Depois do Prêmio Nobel, sua produção perde em importância. Desse período destacam-se Ann Vickers (1933), Obra de Arte (1934), It Can't Happen Here (Não Pode Acontecer Aqui, 1935), Pais Pródigos (1938), Cass Timberlane (1945), O Nobre Senhor Kingsblood (1947), À Procura de Deus (1949) e Mundo Tão Vasto (1951). Após dois divórcios, torna-se alcoólatra. Morre próximo a Roma.