Após a morte de Platão, fica três anos em Assos, na Ásia Menor, antes de se mudar para a ilha de Lesbos. Passa o ano de 343 a.C. como preceptor de Alexandre, o Grande, da Macedônia. Quando este assume o trono, em 335 a.C., retorna a Atenas e organiza a própria escola, o Liceu, voltada para a pesquisa das ciências naturais.
Desenvolve a partir daí um sistema filosófico de orientação realista, no qual defende a investigação dos fenômenos da realidade com base na experimentação. Para ele, deve-se procurar o conhecimento por meio do "intelecto ativo", como denomina a inteligência.
Com exceção da Constituição de Atenas, suas obras se perdem com o tempo - mas não seu pensamento, preservado pelos discípulos. Ele abrange várias áreas do conhecimento, como lógica, ética, política, teologia, metafísica, poética, retórica, antropologia, psicologia, física e biologia. Seus escritos lógicos estão reunidos no livro Organon. Morre em Cálcis, na ilha de Eubéia, na Grécia.